Science:利用单细胞RNA测序揭示系统性红斑狼疮的细胞类型特异性分子关联和遗传关联
2022-04-10 00:00:00 51阅读 发布地区:

Science:利用单细胞RNA测序揭示系统性红斑狼疮的细胞类型特异性分子关联和遗传关联

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  2. 单细胞RNA测序
  3. 系统性红斑狼疮
  4. 外周血单核细胞
  5. cis-eQTL

来源:生物谷原创 2022-04-10 09:10

系统性红斑狼疮(SLE)是一种异质性的自身免疫性疾病,在女性和亚洲、非洲和西班牙血统的人中发病率较高。bulk转录组分析表明,1型干扰素信号的增加、淋巴细胞激活失调和细胞凋亡清除的失败是这种疾病的标志

系统性红斑狼疮(SLE)是一种异质性的自身免疫性疾病,在女性和亚洲、非洲和西班牙血统的人中发病率较高。bulk转录组分析表明,1型干扰素信号的增加、淋巴细胞激活失调和细胞凋亡清除的失败是这种疾病的标志。许多参与这些过程的基因与系统性红斑狼疮相关的约100个基因位点相接近。尽管取得了这一进展,但对系统性红斑狼疮的循环免疫细胞的全面普查仍然是不完整的,对介导遗传关联的细胞类型和背景的注释仍然具有挑战性。

历史上,流式细胞仪和bulk转录组分析被用来分析SLE中循环免疫细胞的组成和基因表达。然而,流式细胞术因其使用有限的已知标志物而会出现偏差,而bulk转录组分析没有足够的能力来检测细胞类型的表达差异。对外周血单核细胞(PBMC)的单细胞RNA测序(scRNA-seq)作为一种全面和无偏差的方法,具有同时分析循环免疫细胞的组成和转录状态的潜力。然而,scRNA-seq在人群队列中的应用受到了样本量、成本和对技术变化的敏感性的限制。为了克服这些限制,来自加州大学旧金山分校等研究机构的研究人员之前开发出多重scRNA-seq(multiplexed scRNA-seq, mux-seq),以实现对人群队列的系统性和经济性scRNA-seq测序。

在一项新的研究中,这些研究人员利用mux-seq对来自162名系统性红斑狼疮患者和99名亚裔或欧裔健康对照者的120多万PBMC进行分析。相关研究结果发表在2022年4月8日的Science期刊上,论文标题为“Single-cell RNA-seq reveals cell type–specific molecular and genetic associations to lupus”。

检测系统性红斑狼疮的细胞和遗传相关因素。图片来自Science, 2022, doi:10.1126/science.abf1970。

系统性红斑狼疮患者在PBMC的组成和状态方面都表现出差异。对淋巴细胞组成的分析显示,初始CD4+T细胞(naïve CD4+ T cell)减少,而细胞库限制(repertoire-restricted)的GZMH+CD8+T细胞增加。对八种细胞类型的转录组分析显示,经典的单核细胞对泛细胞类型和髓系特异性1型干扰素刺激基因(ISG)的表达水平最高。

单核细胞中ISG的表达与初始CD4+T细胞的丰度呈反比关系。细胞类型特异性表达特征准确地预测了病例对照状态,并将患者分层为不同的分子亚型。通过整合基因分型数据和使用一种新的矩阵分解方法,这些作者绘制了八种细胞类型都共用的顺式表达定量性状位点(cis-eQTL)和每种细胞类型特异性的cis-eQTL。细胞类型特异性cis-eQTL富集于相同或相关细胞类型特有的开放染色质区域。对cis-eQTL和全基因组关联研究结果的联合分析使得与免疫介导的疾病相关的细胞类型得以识别,对疾病相关的位点进行精细测绘,并发现新的系统性红斑狼疮关联。相互作用分析确定了对基因表达的影响因不同患者的干扰素激活而进一步发生变化的遗传变异。

系统性红斑狼疮的诊断和治疗仍然具有挑战性。疾病表现和治疗反应的异质性突出了改进分子表征的需要。在一个大型的多民族队列中,这些作者展示了mux-seq作为一种系统性方法来描述循环免疫细胞组成,识别细胞类型特异性的转录组特征,并注释与系统性红斑狼疮有关的遗传变异。(生物谷 Bioon.com)

参考资料:

Richard K. Perez et al. Single-cell RNA-seq reveals cell type–specific molecular and genetic associations to lupus. Science, 2022, doi:10.1126/science.abf1970.

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